網站設計描述：：《自然》：免疫治療再獲重大突破！科學家首次證實，被忽視的CD4+T細胞和MHC II類抗原，是免疫治療起效的關鍵條件丨科學大發現 當年還是軍迷的時候，奇點糕聽過一條鐵律：軍隊的規模越大，扛槍上一線人數的比例反而越低，火力支援、后勤保障、通信指揮的人數越多。不同崗位各司其職，才能實現整體的力量大于部分之和。 人體數以億計的免疫細胞，就更是如此了。還記得當年的《工作細胞》嗎？不，這里不提“王招菌”和尾行狂魔的狗糧，肌肉猛男效應T細胞、免疫指揮官輔助T細胞這兩位，設定真是很符合士兵和司令的區別。 喜歡左邊的扣1，右邊的扣2 過去科學界一直認為，輔助T細胞就跟動畫里一樣，是坐在辦公室不親自上火線的指揮官，不過在《自然》創刊150周年特刊上發表的最新研究成果，要把這個觀念顛覆一下啦。 圣路易斯華盛頓大學的研究團隊發現，需要識別MHC II類抗原才激活的CD4+T細胞，也就是輔助性T細胞的免疫應答，對CD8+效應T細胞的抗癌起著重要作用，兩種T細胞必須協同作戰，才能激活足夠強大的抗癌免疫殺傷[1]！ 用《自然》配發社論的話說，這很可能是提升免疫檢查點抑制劑療效的關鍵，所以兩位你們別顏藝了，趕緊一起干活。等等，奇點糕不是樹突狀細胞，不自帶100%閃避啊，別動手……（聲音淹沒在拳打腳踢當中） 對，就是讓你們一起作戰，別看了 很長時間以來，科學家們對免疫治療和治療中免疫細胞的關注，都集中在了身處最前線的效應T細胞身上，畢竟它們是識別和殺傷癌細胞的主力嘛，而輔助T細胞的作用卻不夠明確，有人認為它們可有可無，甚至會“拖后腿”。 這一方面是因為效應T細胞可以直接殺傷癌細胞，另一方面則是因為癌細胞新抗原的特殊性。大多數能夠激活抗腫瘤免疫的癌細胞新抗原，從種類上來說屬于主要組織相容性復合體（MHC）I類限定分子[2]，它們只能被效應T細胞識別。 而能被輔助性T細胞識別的MHC II類限定分子，在已知的新抗原中寥寥無幾，因此對輔助性T細胞的研究，也往往只是從過往已知的對效應T細胞的分化和增殖入手。它親自下場識別MHC II類新抗原，并不被認為是免疫治療起效的必要條件。 當然，識別抗原還少不了抗原提呈細胞（ADC）的參與 （圖片來源：波士頓大學） 但單靠效應T細胞激活的免疫應答，往往不足以消滅腫瘤，不然免疫檢查點抑制劑療法平均的客觀緩解率，就不會是30%[3]了。影響療效的原因有很多，但歸根結底都和免疫細胞有關，科研的焦點，就自然轉移到了曾經的“配角”身上。 2014年，《科學》上首次發表了利用靶向特定突變的CD4+T細胞療法，治療晚期癌癥的報告[4]，證實了輔助性T細胞免疫應答的存在。此后在2015和2017年，兩例采用腫瘤疫苗，激活輔助性T細胞抗癌的案例先后登上《自然》[5-6]。 然而奇點糕此前也提到過，MHC II類新抗原在癌細胞表面表達水平一般很低，和使用疫苗時的抗原數量根本沒得比，人體正常也不會有過繼性細胞療法那么多的輔助性T細胞。 那么在應對“正常”的癌細胞，進行免疫檢查點抑制劑治療時，輔助性T細胞識別MHC II類新抗原，激活的免疫效應，作用到底有多大呢？ 別看效應T細胞把癌細胞圍住了，但有可能只是圍而不攻 （圖片來源：NIH） 這就是本次研究的團隊想要解開的謎題。首先，為了盡量排除已知抗原激活免疫應答的影響，研究團隊特地選擇了免疫原性很低，免疫檢查點抑制劑治療基本無效的一個惡性肉瘤細胞系，給這些癌細胞插上MHC I類和II類新抗原來展開實驗。 由于已被確認的MHC II類限定分子新抗原很少，研究團隊借助算法模擬預測的方式，才找到一種僅可以被輔助性T細胞識別的MHC II類新抗原，命名為mITGB1，對應的還有僅可以被效應T細胞識別的MHC I類新抗原（mLAMA4）。 把新抗原表達不同的肉瘤細胞，注射到小鼠體內時，單獨表達mITGB1或者mLAMA4的癌細胞，并不能誘導抗癌免疫應答，腫瘤該怎么長怎么長；但兩種新抗原同時表達時，腫瘤的生長速度卻變慢了，明顯是受到了免疫應答的殺傷！ 使用PD-1抑制劑+CTLA-4單抗聯合治療時，腫瘤更是完全消失了。如果把mITGB1和mLAMA4，換成兩種只能被效應T細胞識別的MHC I類新抗原，免疫治療的療效就基本消失了。這說明激活免疫重要的是抗原類型，而不是抗原量。 只有第三組：同時表達兩種新抗原的腫瘤，能夠被聯合免疫治療干掉，說明免疫應答的激活，兩類新抗原缺一不可 只表達mITGB1或者mLAMA4的腫瘤，治療后都不會消失，也就是說在研究團隊營造的戰場中，不管是效應T細胞還是輔助T細胞，識別抗原后，都不足以單獨激活足夠的抗腫瘤免疫。它們必須得同時找到相應的目標，然后協同作戰才行。 T細胞亞群測定顯示，浸潤腫瘤的輔助性T細胞，亞型上74%是1型，和此前的研究相符。輔助性T細胞不僅可以使浸潤腫瘤的效應T細胞數目增加，還能幫助它們增強殺傷力，數量質量兩方面都有提高。 等等，這聽著好像是輔助性T細胞的正常職責吧？一定要腫瘤表面有MHC II類新抗原，把輔助性T細胞從后方拉到前線，才能激活清除腫瘤的強力應答嗎？ 為了搞清這一點，研究團隊在小鼠腹部的左右兩側分別植入了腫瘤，左側的癌細胞同時表達兩種新抗原，右側的只表達mLAMA4，這就意味著輔助性T細胞只會在左側腫瘤中識別抗原并發揮作用，右側戰場就是效應T細胞獨挑大梁了。 在同一只小鼠身上做兩個腫瘤的試驗，說服力就強了 事實證明，沒有指揮官的部隊打不了勝仗：小鼠左腹，同時表達兩種新抗原的腫瘤，直接在注射免疫檢查點抑制劑后被消滅了，而右腹只表達mLAMA4的腫瘤，接受同樣的治療，卻僅僅是生長速度被拖慢了一點。差距真的有，不服不行。 實驗還顯示，輔助性T細胞還對維持小鼠的免疫記憶有著重要作用，不過它也不能當光桿司令。如果把這次實驗中的輔助性T細胞單獨注射到腫瘤部位，也就是采用與2014年《科學》上論文相似的過繼性細胞療法，一樣控制不了腫瘤。 這一系列精彩的過程，倒不是只有輔助性T細胞和效應T細胞兩位演員。實驗中有一類巨噬細胞（iNOS+）的數量也暴增了83倍，研究團隊認為，巨噬細胞可能是被輔助性T細胞分泌的干擾素-γ招募，增援了T細胞的作戰。 作戰地圖上的“藍方”是T細胞，面對“紅方”癌細胞，“藍方”還有紫色、黃色和綠色的不同免疫細胞當幫手 （圖片來源：圣路易斯華盛頓大學） 從坐鎮帥位到帶頭沖鋒，這研究也算顛覆了過往對輔助性T細胞的認知。正如論文的通訊作者，圣路易斯華盛頓大學教授Robert Schreiber所說：“與效應T細胞相比，輔助性T細胞在免疫治療上的研究和應用，落后得太多了。” “免疫檢查點抑制劑和腫瘤疫苗同時使用，是有不少先例的，但我們用激活輔助性T細胞的抗原當疫苗，效果要比此前的都好。我們希望它能把免疫檢查點抑制劑療法的客觀緩解率，從20%（單獨使用）提升到70%。”[7] 輔助性T細胞出手，讓效應T細胞的殺傷力更上一層樓，如果真能轉化到臨床，絕對讓人期待啊。話說回來，為什么奇點糕有一種莫名的既視感呢？哦，對了…… 北斗有情破顏拳，出擊！以后要是這份研究成果載入教科書，配圖就用它別換了，教學片不好拍啊。 看完還意猶未盡嗎？想了解免疫治療的最新動態，比如在肝癌上取得重大突破這樣的好消息嗎？別換臺，直接切去聽《醫學趨勢50講》！最新最深度最權威的知識，全都在里面了（破音吼 編輯神叨叨 想了解更多有關免疫治療的知識，不如來聽《醫學趨勢50講》 1.Alspach E, Lussier D M, Miceli A P, et al. MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy[J]. Nature, 2019. 2.Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577. 3.Haslam A, Prasad V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs[J]. JAMA Network Open, 2019, 2(5): e192535-e192535. 4.Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer[J]. Science, 2014, 344(6184): 641-645. 5.Kreiter S, Vormehr M, Van de Roemer N, et al. Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer[J]. Nature, 2015, 520(7549): 692. 6.Ott P A, Hu Z, Keskin D B, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma[J]. Nature, 2017, 547(7662): 217. 7.https://medicine.wustl.edu/news/clues-to-improve-cancer-immunotherapy-revealed/ 頭圖來源：《科學》 本文作者 | 譚碩 這么好看，點個在看吧